Побочные эффекты лучевой терапии злокачественных новообразований.

Тема побочных эффектов и осложнений одна из важнейших в медицине. «Не навреди» — основная заповедь деятельности врача во все времена. Современная концепция может выглядеть следующим образом: риск инвалидизации и смерти от осложнений лечения не должен превышать подобные риски от данного заболевания.

Несомненно, что такой сложный и опасный вид лечения как лучевая терапия, не смотря на свою высокую эффективность в онкологии, чреват высокими рисками побочных эффектов.

 

Классические факторы радиочувствительности клеток и тканей.

  1. пролиферативная активность клетки или ткани
  2. степень дифференцировки
  3. фаза клеточного цикла
  4. парциальное давление кислорода в тканях
  5. функциональное напряжение или патологические процессы в тканях

 

Закон Бергонье и Трибондо- радиочувтсвительность тканей и клеток прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцировки.

 

Фазы клеточного цикла.

Максимальная радиочувствительность наблюдается в фазу митоза, далее – постсинтетический и предсинтетический период. Максимальная радиорезистентность наблюдается в интерфазу и синтетический период. Таким образом, радиочувствительность ткани определяется пулом пролиферирующих в ней клеток.

 

К факторам радиочувствительности так же относят парциальное давление кислорода в ткани, состояние функционального напряжения или наличие патологических процессов.

 

С учётом факторов радиочувствительности давайте перечислим наиболее радиочувствительные клетки и ткани, хотя часть из них не подчиняется вышеперечисленным законам:

- стволовые клетки костного мозга

- эпителий

- герминогенный эпителий

- лимфоциты

- хрусталик глаза

 

Отдалённые последствия облучения.

 

Нельзя забывать, что при облучении даже в малых дозах в биологических системах возможны морфо-генетические изменения. Отдалённые последствия облучения подразделяются на два вида:

- детерминированные эффекты

- стохастические эффекты

 

Детерминированные эффекты – характеризуются наличием порога дозы излучения, ниже которого они не наблюдаются. Проявляются в виде явной патологии (лучевая болезнь, ожог, катаракта, лейкопения, бесплодие и т.д.).

Стохастические (вероятностные, случайные) эффекты – для появления данных последствий нет дозового порога. Имеют длительный латентный период (годы). Носят неспецифический характер.

На сегодня доказаны два вида стохастических эффектов:

  1. злокачественная трансформация как следствие мутаций генома соматической клетки

2. наследуемые врождённые пороки у потомства при мутациях генома половой клетки

 

    На сегодня мировой научной общественностью принята беспороговая гипотеза биологического действия ионизирующих излучений. Исходя из данной гипотезы, при любом уровне поглощённой дозы, теоретически всегда имеется вероятность биологических последствий. С увеличением дозы, вероятность последствий возрастает линейно с поглощённой дозой.

 

    Кроме классических факторов радиочувствительности клеток и тканей, для понимания механизмов биологического действия ионизирующего излучения, необходимо изложить теорию «Характера организации клеточной популяции в различных тканях».

    По характеру организации клеточной популяции выделяют два вида тканей:

  1. Иерархические ткани. Н-системы (hierarchial cell population). Это системы быстрого обновления.
  2. Последовательно-функциональные ткани. F-системы (flexible cell lineage). Системы медленного обновления.
  3. Ткани неспособные к клеточному обновлению

 

    Н-системы состоят из иерархии клеток от стволовых до функциональных. Т.о. эти ткани содержат большой пул делящихся клеток. К ним относятся: костный мозг, эпителиальные ткани, герминогенный эпителий.

    F-системы состоят из однородной популяции функционально-компетентных клеток, пребывающих преимущественно в интерфазе. К этим системам относятся: эндотелий сосудов, фибробласты, клетки паренхимы печени, лёгких, почек.

    Кроме Н- и F-систем, выделяют ткани неспособные во взрослом организме к клеточному обновлению (нервная ткань и мышечная).

    

    При воздействии ионизирующего излучения на ткани с различной организационно-клеточной структурой, они различно реагируют во времени и морфологически. Эти знания позволяют прогнозировать вид, время и степень выраженности возможных радиационно-индуцированных патологических процессов.

    Так, в Н-системах преобладают ранние или острые лучевые реакции, которые связаны с остановкой деления наиболее низкодифференцированных стволовых клеток, которые в норме обеспечивают процессы репаративной регенерации ткани.

    Для F-систем более характерны отдалённые биологические последствия облучения, связанные с расстройствами микроциркуляции, медленным опустошением паренхимы и фиброзированием ткани.

    Для тканей неспособных к клеточному обновлению, после облучения в любых дозах, характерны стохастические радиобиологические эффекты.

 

    Побочные эффекты лучевой терапии:

  1. общие (астенический и интоксикационный синдром, миело- и иммунодепрессия)
  2. местные: лучевые реакции и лучевые повреждения.

 

Вероятность возникновения и степень выраженности общих побочных эффектов при проведении лучевой терапии зависит от :

  1. объёма облучаемых тканей (точечное, локальное, регионарное, субтотальное, тотальное облучение)
  2. зоны облучения (конечности, область таза, средостение, брюшная полость, чревное сплетение, головной мозг)
  3. суммарной поглощённой дозы.
  4. общесоматического состояния пациента

 

    Лучевые реакции – это реактивные изменения нормальных тканей под воздействием ионизирующего излучения, возникающие во время курса лучевой терапии и длящиеся не более 100 дней (3 месяца) после его окончания, носящие обратимый характер.

Основной механизм патогенеза: временный блок репаративной регенерации.

    Лучевые реакции характерны для тканей с быстрым обновлением (Н-системы:костный мозг, эпителиальные ткани). 100 дней – это крайний срок для восстановления сублетальных повреждений генома. Лучевые реакции встречаются в 100% случаев при прохождении лучевой терапии.

    Основным ярким примером является лучевой дерматит. Клинические проявления возникают с 10-15 сеанса лучевой терапии. Наиболее выражен в зонах складок (шея, подмышечные области, промежность). Высокой радиочувствительностью обладает кожа живота. Характеризуется 4-мя степенями.

    Другим, не менее клинически значимым, проявлением лучевых реакций является лучевой мукозит. Так же имеет 4 степени. Наиболее выражен при лучевой терапии опухолей полости рта и брюшной полости. Проявляется в виде лучевого стоматита и энтерита. Несмотря на временный характер этих явлений, но они могут быть настолько выражены, что требуют остановки или прекращения лечения, а так же, значительной медикаментозной коррекции.

    Эпителий прямой кишки, мочевого пузыря, пищевода и желудка имеют меньшую скорость пролиферации, чем в полости рта или тонком кишечнике. В связи с чем и лучевые реакции могут иметь менее выраженный характер.

 

    Степень выраженности и вероятность появления лучевых реакций зависят от следующих факторов:

  1. зоны облучения
  2. объёма облучаемых тканей
  3. суммарной дозы и режима фракционирования лучевой терапии
  4. исходного состояния процессов репарации

 

    Задача радиотерапевта: при достижении 2-3 степени лучевой реакции остановить лечение с целью сохранения резервного пула стволовых клеток (выжившие клетки базального слоя, ушедшие в интерфазу), которые будут обеспечивать дальнейшую репарацию эпителия.

 

    Такие заболевания как сахарный диабет, системный атеросклероз, иммуодефицитные состояния, длительное использование кортикостероидных гормонов и НПВС, гипотрофический статус пациента, декомпенсация любой соматической патологии, многочисленные курсы химиотерапии значительно нарушают репаративные процессы в тканях.

    Т.о. роль смежных с онкологией терапевтических специальностей огромна в плане подготовки пациента к лучевой терапии, а так же в постлучевом периоде. Задачи: коррекция и компенсация соматической патологии (сахарный диабет, бронхо-обструктивные заболевания лёгких, системный атеросклероз, ИБС, недостаточность кровообращения), коррекция репаративных процессов (нутритивная поддержка, коррекция миело и иммунодефицитов).

    Резюме: лучевые реакции встречаются у 100% больных, проходящих лучевую терапию, должны иметь временный характер, могут быть значительно клинически выражены, нарушая качество жизни пациента.

 

 

 

    Лучевое повреждение – это дегенеративно-дистрофическое изменение нормальных тканей, носящее стойкий и необратимый характер, возникающее в отдалённом периоде (пик частоты 1-2 год после лучевой терапии). Лучевые повреждения в основном характерны для систем с медленным обновлением. Частота встречаемости должна быть не более 5%.

Основной патогенетический механизм: поражение сосудов микроциркуляции с исходом в хроническую ишемию и развитие процессов фиброзирования паренхимы органа.

    Эндотелий сосудов относится к медленно обновляющимся F-системам, хотя структурно прослеживается иерархия клеток. В связи с чем эндотелий реагирует на облучение поздно (через 4-6 месяцев).

    Возможные изменения в эндотелии:

1.бесконтрольная гиперплазия эндотелиальных клеток с последующей окклюзией просвета сосуда

2. клеточное опустошение с запустеванием и тромбированием сосуда.

 

Таким образом, в паренхиме органа развивается участок хронической ишемии, что нарушает трофику и восстановление паренхиматозных клеток, а так же провоцирует синтез коллагена и бурное склерозирование тканей.

    Сосудистый патогенез лучевых повреждений наиболее изучен, но не является ведущим для всех тканей. Известны следующие патогенетические механизмы:

- под воздействием облучения возможно изменение антигенной структуры биополимеров и клеточных мембран, что может индуцировать аутоиммунные процессы (АИТ и гипотиреоз после облучения шеи, дилатационная кардиомиопатия)

- гибель пневмоцитов 2-го порядка может привести к уменьшению синтеза сурфактанта, спадению стенок альвеол, развитию бронхиолита и альвеолита.

- высокие дозы ионизирующего излучения могут вызвать демиелинизацию нервных волокон, постепенное опустошение пула Шванновских клеток и клеток олигодендроглии. Эти процессы лежат в основе повреждения структур центральной и периферической нервной системы, включая нейро-автоматическую систему сердечной мышцы.

- уменьшение пула и функциональной активности фибробластов приводит неполной резорбции и «устарению» структуры коллагеновых волокон, что ведёт к потере упругости и чрезмерному развитию соединительной ткани.

 

Первичные процессы фиброзирования сдавливают сосуды микроциркуляции и препятствуют неоангиогенезу, что усугубляет трофические расстройства и запускает патогенетический круг.

 

    Вероятность возникновения и степень выраженности лучевого повреждения зависит от:

  1. разовой и суммарной дозы облучения, режима фракционирования (крупнофракционные методики облучения всегда более опасны риском развития повреждений, чем классический вариант лучевой терапии)
  2. объёма облучения конкретного органа
  3. наличия других патологических процессов в облучаемой ткани

 

    Исходя из требований Европейского сообщества онкорадиологии, частота выявления лучевых повреждений не должна превышать 5%, не должно быть лучевых повреждений 3 степени и выше.

    Средняя частота лучевых повреждений в РФ, которая публикуется в официальных изданиях порядка 20%, но некоторые авторы говорят о частоте не менее 40%. Статистическое изучение этого явления затруднено в связи с большим временным периодом после лучевой терапии, медленно-прогрессирующим характером течения, низкой информированностью врачей в вопросах радиобиологии и медицинской радиологии.

    
 

Возможные нозологии как следствие лучевых повреждений.

    При тотальном облучении головного мозга в остром периоде возможны следующие явления: головные боли, тошнота, рвота, анорексия, астенический синдром, отёк головного мозга. А в отдалённом периоде после такого варианта лучевой терапии у большей части больных отмечается понижение памяти, ментальные и когнитивные расстройства, головные боли, а так же в 20% случаев развитие деменции. Крайняя степень лучевого повреждения головного мозга при локальном высокодозном облучении – радионекроз.

    Спинной мозг очень часто попадает в поле облучения при любом варианте лучевой терапии. В отдалённом периоде возможно формирование лучевого миелита: парестезии, нарушение поверхностной и глубокой чувствительности, двигательные и тазовые расстройства.

    Структуры глаза обладают высокой радиочувствительностью: лучевая катаракта, атрофия сетчатки и зрительного нерва.

    Внутреннее ухо: склероз отолитового аппарата с прогрессирующей тугоухостью.

    При облучении опухолей головы и шеи в отдалённом периоде у пациентов можно наблюдать хроническую ксеростомию вследствие склероза слюнных желёз, хронический парадонтоз с выпадением зубов.

    Облучение щитовидной железы в отдалённом периоде может провоцировать АИТ с прогрессирующим гипотиреозом.

    Респираторная паренхима лёгких является высокорадиочувствительной, что предопределяет возможность как острого лучевого пневмонита (часто маскируется как инфекционная пневмония), так и развитие лучевого пневмосклероза через 6-12 мес после окончания курса лучевой терапии, что приводит к уменьшению дыхательных объёмов.

    Мезотелий плевры, перикарда и брюшины – высокорадиочувствительная ткань. В остром периоде может реагировать на облучение в виде трассудации жидкости, а в отдалённом периоде – в виде спаечного процесса.

    Основные патологические процессы при облучении паренхимы почки наблюдаются в проксимальных и дистальных отделах извитых канальцев, а так же в сосудах микроциркуляции. Основной патологический процесс – нефросклероз с понижением функции.

    Лучевые повреждения дермы, связочно-суставного аппарата и поперечно-полосатой мускулатуры идут по пути сосудистого патогенеза с последующим фиброзированием и склерозированием ткани. Тяжёлая степень повреждения — анкилоз сустава, лучевая язва кожи.

 

    Кардиологическая токсичность противоопухолевого лечения очень частая и актуальная на сегодня проблема. Область средостения очень часто включается в лечебные облучаемые объёмы (рак молочной железы, лимфомы, рак лёгкого, пищевода). Это один из самых грозных побочных эффектов, который влияет как на качество жизни больных, так и на показатели выживаемости.

    Первичный кардиологический риск: возраст старше 50 лет, артериальная гипертензия, избыточный вес, гиперлипидэмия, атеросклероз, курение, диабет.

    Кроме наличия факторов риска, кардиотоксичностью (в разных её вариантах) обладают большинство современных цитостатиков (даже циклофосфан и 5-ФУ).

    Даже при наличии высокоточного лучевого оборудования, максимально ограничить средостение от облучения невозможно, в связи со снижением радикализма лечения и контроля над опухолью.

    Заболевания сердца, обусловленные лучевой терапией:

- острый выпотной перикардит (с исходом в хронический экссудативный, или слипчивый перикардит), гипотонический синдром. Наблюдаются в раннем периоде после и во время курса лучевой терапии.

- стенокардия и инфаркт миокарда (вследствие эндартериита венечных сосудов). Это поздний побочный эффект, с максимальной частотой на 3-5 году наблюдения.

- диффузный интерстициальный фиброз миокарда с исходом в рестриктивную кардиомиопатию, в расстройства ритма (синусовая тахикардия, различные варианты мерцательной аритмии, блокады). Фиброз может привести к клапанным расстройствам (стеноз и недостаточность митрального и аортального клапанов)

- дилатационная кардиомиопатия как исход аутоиммунных процессов в миокарде

- фиброз большого легочного объёма может привести к повышению давления в легочной артерии с последующим развитием легочного сердца

- обструкция венозных и лимфатических сосудов средостения после облучения может спровоцировать хронический экссудативный плеврит и перикардит или хилоторакс.

    

    Как показали клинические наблюдения и исследования, суммарная доза, при которой возможны данные патологические процессы, равна 30-40Гр (в реальности используемые СОД от 46 до 70Гр). А если к этому добавить наличие первичных кардиологических проблем, поведение массивной цитостатической терапии, наркоза, стресса, то вероятность превращается в неизбежность.

    Перед началом лечения (в том числе перед химиотерапией) рекомендовано: ЭКГ, УЗИ сердца (ФВЛЖ, диастолические показатели), натрийуретический пептид типа-В, тропонин.

    Противопоказанием для кардиотоксичных вмешательств (лучевая терапия на область средостения или кардиотоксичная химиотерапия) являются: исходная ФВЛЖ менее 50%, или снижение ФВЛЖ на 20% от исходного, даже нормального уровня, даже при отсутствии клинических признаков сердечной недостаточности. Так же противопоказанием является суб- и декомпенсация патологии сердечно-легочной системы.

 

    Тем не менее, лучевая терапия является высоко эффективным противоопухолевым методом лечения, частота применения в схемах лечения или как самостоятельного метода, нарастает. Накапливается клинический и радиобиологический опыт работы с источниками ионизирующего излучения. Основным направлением развития лучевой терапии является минимизация воздействия ионизирующего излучения на нормальные ткани, при более точном и высокодозном воздействии на злокачественную опухоль.

Если вам была полезна эта информация, пожалуйста, поделитесь ей с другими в соц. сетях. Огромное спасибо!

Опубликовать в Одноклассники
Опубликовать в LiveJournal
Опубликовать в Мой Мир
Опубликовать в Яндекс
Комментарии:

Оставить комментарий